ФАРМАТЕК »Тривала замісна ферментна терапія різними препаратами панкреатину у хворих на хронічний панкреатит з екзокринної недостатністю підшлункової залози

Введення В даний час хронічний панкреатит (ХП) є відносно поширеним захворюванням, яке часто призводить до тимчасової непрацездатності, а в подальшому і до інвалідизації, що робить його значущою соціальною та економічною проблемою сучасної медицини. Хронічні болі і порушення функції підшлункової залози (ПЗ) призводять до розвитку трофологіческой недостатності, сприяє подальшому прогресуванню захворювання. Розвиток клінічної симптоматики і подальше зниження функції ПЖ посилюють трофологіческая недостатність, замикаючи тим самим порочне коло патогенезу ХП. В останні роки все більше дослідників звертаються до вивчення актуальних питань патогенезу зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози (ВНПЖ) у хворих ХП, оскільки знання механізмів цього синдрому дозволяє лікувати таких хворих найбільш ефективно. Проте консервативна терапія ВНПЖ у хворих ХП на сьогоднішній день залишається складним завданням, а рекомендації по купированию цього синдрому суперечливі і не завжди ефективні. При вивченні питань патології ВНПЖ слід зазначити, що дефіцит ферментів може виникати в результаті істинного зниження синтезу і / або доставки ферментів в дванадцятипалу кишку (ДПК) або внаслідок недостатньої активації або інактивації ферментів в ДПК і початкових відділах тонкої кишки. Нерідко первинні механізми ВНПЖ поглиблюються в результаті наступних вторинних причин: інактивації панкреатичних ферментів внаслідок ацідіфікаціі ДПК (зниження інтрадуоденального рівня р Н <5,5) як результату зниження вироблення бікарбонатів; асинхронного надходження жовчі, панкреатичних ферментів і хімусу в дпк в результаті збою моторики, що порушує змішування ферментів із харчовим химусом і активацію ліпази (наприклад, при біліарної обструкції, холестазі, гепатиті, цирозі печінки); швидкого транзиту кишкового вмісту (зниження концентрації ферментів в результаті розведення); синдрому надлишкового бактеріального росту в дпк і порожній кишці, що супроводжується бактеріальним гідролізом панкреатичних ферментів. при проведенні ефективної замісної ферментної терапії (зфт) з урахуванням вищевикладених фактів необхідно дотримуватися таких умов: застосовувати тільки галенічні препарати чистого панкреатину, в яких забезпечено захист ферменту в міні-мікросферах (мікротаблеткі); для адекватного вивільнення ферментів в дпк інтрагастральний р н не повинен перевищувати 5, а інтрадуоденального р н повинен бути не нижче 5,5; харчової химус повинен надходити в дпк спільно з ферментами, що відбувається тільки при використанні ентеросолюбільной мікросфер малих розмірів (менше 1,8 мм); для стартової терапії на основний прийом їжі застосовувати ферментний препарат з високим вмістом ліпази (25000 40000 од). відомо чимало робіт як російських, так і зарубіжних вчених, які доводять доцільність врахування вторинних причин виникнення екзокринної панкреатичної недостатності, оскільки розвиток внпж у хворих хп зумовлене різними механізмами, часто поєднуються один з одним, що створює порочне коло і призводить до низької ефективності зфт. наукових праць, присвячених вивченню тривалої терапії препаратами панкреатину, не так багато, а робіт, що враховують при цьому вторинні механізми внпж, практично немає зовсім. метою дослідження була оцінка доцільності та ефективності тривалої, диференційованої залежно від механізмів внпж зфт у хворих на хп з синдромом екзокринної недостатності. матеріал і методи на базі консультативно-діагностичного та гастроентерологічного відділень нуз цкб № 2 ім. н. а. семашко ват ржд москви проведено відкрите двоетапне порівняльне дослідження, в яке були включені 140 хворих хп з внпж, в т. ч. 68 (48,6%) чоловіків і 72 (51,4%) жінки; їх середній вік становив 45,7 2,0 року. середня тривалість анамнезу хп склала 7,4 2,8 року. у дослідження включили хворих хп з внпж, що мали один і більше ознак кожної групи критеріїв: клінічні прояви екзокринної недостатності пж: порушення стільця, стеаторея, здуття живота; анамнестичні критерії хп: регулярне вживання алкоголю (більше 100 г / добу) та / або тютюнопаління протягом декількох років і / або доведена органічна патологія біліарного тракту / фатерова соска та / або документований гострий панкреатит в анамнезі; променеві ознаки хп: зміна розмірів пж, дилатація головного панкреатичного протоку більше 2 мм та / або підвищення ехогенності його стінок, нерівність контурів і неоднорідність паренхіми пж, конкременти проток або кальцифікація паренхіми пж; прогресування трофологіческой недостатності при адекватному калораже раціону за відсутності інших об'єктивних причин схуднення; інформовану згоду пацієнта на участь у дослідженні. критерії виключення з дослідження: клініко-інструментальні та лабораторні ознаки гострого панкреатиту; наявність гепатиту, цирозу печінки будь-якої етіології; будь-яка нозологія, що вимагає тривалого застосування інгібіторів протонної помпи в будь-якому режимі; суб-або декомпенсований рубцово-виразковий стеноз виходногоотдела шлунка та дпк; стан після резекції шлунка, гастректомія, ваготомії; обструктивний, ішемічний або аутоімунний хп; будь-які інші причини хронічної діареї (глутеновая ентеропатія, лактазная недостатність, запальні захворювання кишечника та ін.); супутній прийом препаратів, що впливають на тонус сфінктера одді: блокаторів кальцієвих каналів, нітратів та / або препаратів, прямо впливають на екзокринну панкреатичну секрецію (октреотид); будь супутні захворювання в стадії декомпенсації (серцево-судинна, ниркова недостатність, цукровий діабет та ін.); будь пухлинні (злоякісні) захворювання органів травлення та інших локалізацій, хіміотерапія та променева терапія в анамнезі; гіперчутливість до лікарських препаратів, які використовуються в схемах терапії; вагітність і лактація; одночасна участь в інших клінічних дослідженнях; будь-які скарги, в т. ч. основні, що вимагають екстрених заходів, наркотичних анальгетиків і т. п. додатковий критерій виключення до початку 2-го етапу: повне купірування клініко-лабораторних маркерів внпж після проведення 1-го етапу дослідження. у дослідження не включали / виключали пацієнтів, що мають будь-який з вищенаведених критеріїв. всім хворим після підписання інформативного згоди на 1-м (стаціонарному) етапі дослідження проведено діагностичний скринінг в такому обсязі: стандартне физикальное та лабораторне обстеження; езофагогастродуоденоскопія; ультразвукове дослідження (узд) органів черевної порожнини; якісне копрологіческое дослідження для оцінки наявності нейтрального жиру в калі (стеаторея); еластазний тест для адекватного підбору дози ферментного препарату; добова р н-метрія з низведення дистального датчика в дпк для виявлення ацідіфікаціі дпк; водневий дихальний тест і дуоденальне зондування з посівом порції а для діагностики синдрому надлишкового бактеріального росту. таблиця 1. бальна система розрахунку вираженості симптомів внпж. хворі, включені в дослідження, заповнювали анкети оцінки болю, метеоризму, частоти стільця. для об'єктивної оцінки проявів захворювання використовували умовну 4-бальну шкалу кількісної оцінки основних симптомів, а вираженість та їх динаміку хворі оцінювали за допомогою візуально-аналогової шкали (ваш); за цими результатами розраховували середній показник вираженості симптомів (табл. 1). стандартне копрологіческое дослідження проводилося для оцінки наявності нейтрального жиру в калі як основного ознаки стеатореї. рівень якості життя пацієнтів оцінювався за допомогою спеціалізованого гастроентерологічного опитувальника giqli (gastrointestinal quality of life index). анкетування проведено на початку і в кінці 1-го і 2-го етапів дослідження. хворі відповіли на 36 запитань, розділених по категоріях: загальне суб'єктивне сприйняття свого здоров'я, психічне, фізичне стан, соціальне функціонування, рольове функціонування. відповідь на кожне питання оцінювався за шкалою від 0 до 4 балів. сума балів з усіх питань була індексом giqli для даного пацієнта, максимально можливе значення якого склало 144 бали. після проведення повного обстеження хворих їм, згідно з отриманими результатами, призначалася диференційована терапія строком на 2 тижні. отже, всі початково включені в дослідження хворі отримували зфт сучасним препаратом панкреатину креоном (у вигляді міні-мікросфер панкреатину ммсп). в індивідуальному режимі додатково призначали інгібітор протонної помпи (омепразол 40 мг / добу) та / або неабсорбіруемие антибактеріальний препарат широкого спектру дії (ріфаксімін по 400 мг 3 рази на добу протягом 7 днів). дозу ммсп розраховували виходячи з отриманих даних еластазного тесту, розробленого на нашій кафедрі. до закінчення стаціонарного етапу проводилася оцінка динаміки клініко-лабораторних даних, наростання маси тіла, якості життя по опитувальника giqli. до закінчення 1-го етапу дослідження у 56 (40%) з 140 хворих було досягнуто купірування клініко-лабораторних маркерів внпж, ці пацієнти вибули з подальшого дослідження. решті 84 пацієнтам була рекомендована диференційована терапія сучасними препаратами панкреатину у вигляді міні-мікросфер або мікротаблеток в ентеросолюбільной оболонці в індивідуально підібраній дозі, а також омепразол у дозі 20 мг / добу (не у всіх хворих) протягом 6 місяців 2-й етап спостереження ( амбулаторний). на контрольне обстеження через 6 місяців з'явилися 74 пацієнта з 84. з них 41 (55,4%) хворий продовжував чітко дотримуватися схеми рекомендованого лікування (міні-мікросфери та / або міротаблеткі омепразол), а 33 (44,6%) немає. серед причин низької прихильності до лікування можна відзначити: нерегулярний і / або недостатній (наприклад, 1 або 2 рази на добу) прийом рекомендованих препаратів; недотримання доз зазначених препаратів; довільну або рекомендовану лікарем за місцем проживання або фармацевтом в аптеці заміну рекомендованого сучасного препарату панкреатину на препарати зі значно більш низькою активністю ліпази (таблетований панкреатин різних виробників); повне скасування лікування через 1 3 місяці від початку терапії. десять хворих не з'явилися на контрольне обстеження і були виключені з подальшого аналізу. з'явилися на контрольне обстеження пацієнтів розділили на 2 групи: група а (n=41) пацієнти, прихильні лікуванню (виконували дані рекомендації), група б (n=33) пацієнти, які не виконували рекомендацій. у групі а з 41 пацієнта 31 (75,6%) брав креон, 6 (14,6%) ерміталь і 4 (9,8%) різні галенічні препарати панкреатину (креон, ерміталь, панцитрат) в рекомендованих та еквівалентних дозах по ліпазі . всі ці пацієнти були об'єднані в групу а, оскільки прийняті ними ферментні препарати відповідають усім основним вимогам, що пред'являються до сучасних ферментним засобам. динамічне обстеження через 6 місяців від початку індивідуальної терапії включало клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження, оцінку трофологіческого статусу, якості життя за опитувальником giqli. результати та обговорення больовий абдомінальний синдром різного ступеня вираженості і локалізації відзначений у 134 (95,7%) пацієнтів. виразність больового абдомінального синдрому була помірною, в середньому вона становила 1,4 0,06, за ваш 3,1 0,2 бала. метеоризм був діагностований у 128 (91,4%) пацієнтів з виразністю в середньому 1,7 0,07, за шкалою ваш 2,9 0,16 бала. діарейнимсиндром мав місце у 114 (81,4%) хворих. частота стільця в середньому склала 2,6 0,11 бала. стеаторея по нейтральному жиру, за даними копрограми, була виявлена ??у 98 (70%) осіб з середньою вираженістю 3,0 0,13 бала. середній індекс маси тіла (імт) у обстежених хворих склав 23,4 1,2 кг / м2. серед усіх хворих хп дефіцит маси тіла був виявлений у 16 ??(11,4%) з 140 пацієнтів, нормальна маса тіла у 94 (67,1%), надлишкова у 20 (14,3%), у 10 (7,1% ) з 140 пацієнтів відзначено ожиріння першого ступеня. зниження маси тіла (від 1 до 10 кг) відзначено у 73 (52,1%) хворих хп; в середньому втрата маси склала 4,2 1,6 кг. аналіз якості життя показав низький рівень по giqli у всіх хворих, включених у дослідження, що склав в середньому 83,6 10,2 бала. за даними узд органів черевної порожнини виявлені наступні зміни: нерівномірна ехогенність паренхіми пж була характерною для всіх обстежуваних хворих і зустрічалася в 100% випадків, нерівність контурів пж в 80%, збільшення частини або всієї пж в 37,1%, зморщуючи-ня пж в 17,1%, кальцифікація пж в 12,1%. при аналізі середніх значень показників загального та біохімічного аналізів крові відзначені наступні тенденції: зниження рівнів загального білка, альбуміну крові та абсолютного числа лімфоцитів, помірне збільшення активності гамма-глутамілтранспептидази (ггт), лужної фосфатази (лф), панкреатичних ферментів. за даними еластазного тесту, зниження показника в інтервалі від 100 199 мкг / г з середніми значеннями 169,5 2,3 мкг / г виявлено у 60 (42,9%) хворих, що відповідало помірно вираженою екзокринної недостатності. цим хворим призначили ммсп в добовій дозі 100000 од ліпази (по 2 капсули ммсп 10000 5 разів на добу під час їжі). у 24 (17,1%) хворих було виявлено зниження показників еластази-1 калу нижче 100 мкг / г з середнім показником 87,5 1,4 мкг / г, що відповідало вираженою екзокринної недостатності. їм призначили ммсп в добовій дозі 150000 ліпази (по 1 капсулі ммсп 25000 6 разів на добу під час їжі). у 56 (40%) хворих виявлено нормальне значення еластази-1 калу більше 200 мкг / г з середнім показником 425,2 23,1 мкг / г, що свідчило про збереженій екзокринної функції пж за даними еластазного тесту. ці хворі отримували ммсп в добовій дозі 50000 од ліпази (по 1 капсулі препарату 10000 5 разів на добу під час їжі). з урахуванням наявності ознак бактеріальної контамінації тонкої кишки та / або ацідіфікаціі дпк пацієнти отримували крім ферментного препарату інгібітор протонної помпи (омепразол по 40 мг / добу 2 тижні) та / або ріфаксімін (по 1200 мг / добу 7 днів). до закінчення стаціонарного етапу лікування больовий абдомінальний синдром був куповані у 131 (93,6%) з 140 пацієнтів. у 9 (6,4%) хворих відзначені мінімальні епізоди больового абдомінального синдрому виразністю в середньому 1,1 0,1 бала, за шкалою ваш 2,0 0,3. редукція метеоризму була досягнута у 132 (94,3%) з 140 пацієнтів. у 8 (5,7%) хворих зберігалися епізоди здуття живота виразністю в середньому 1,1 0,13, за шкалою ваш 1,6 0,26 бала. стілець нормалізувався у 109 (77,9%) з 140 пацієнтів. у 31 (22,1%) хворих частота стільця за шкалою ваш склала в середньому 1,25 0,05 бала. редукція стеатореї, за даними копрограми, відзначена у 112 (80%) з 140 пацієнтів. у 28 (20%) стеаторея зберігалася з виразністю в середньому 1,9 0,12 бала (рис. 1 і 2). середнє значення збільшення маси тіла на момент закінчення 1-го етапу склало 2,1 0,24 кг. зниження маси тіла зареєстровано не було. на тлі проведеного індивідуального лікування відзначена статистично достовірна нормалізація наступних показників крові: загальний білка, ггт, лф, амілаза, панкреатическая амілаза, ліпаза, абсолютне число лімфоцитів (р <0,05). рівень альбуміну залишався незначно зниженим, але став статистично достовірно вище після проведеної індивідуальної терапії, ніж до початку лікування (р <0,05). середні показники оцінки рівня якості життя після проведеного диференційованого лікування стали достовірно вище, склавши 123,5 9,4 бала (р <0,05; рис. 3), збільшення відзначено переважно за рахунок поліпшення фізичного і психічного стану пацієнтів. таким чином, вироблена тактика диференційованої терапії показала свою хорошу ефективність в редукції симптомів внпж (метеоризму, діареї, стеатореї), а також в купировании больового абдомінального синдрому, поліпшення нутритивного статусу хворих. саме індивідуальний підхід до лікування синдрому внпж у хворих хп є запорукою успішної терапії, скорочення термінів стаціонарного лікування до 2 тижнів і поліпшення якості життя пацієнтів. після закінчення 1-го етапу дослідження, згідно з критеріями виключення, 56 пацієнтів з повною редукцією клініко-лабораторних маркерів внпж вибули з дослідження. варто відзначити, що у цих 56 хворих, за даними еластазного тесту, була збережена екзокринна функції пж. залишилися 84 хворим в амбулаторному порядку рекомендована наступна терапія: 66 пацієнтам ммсп в підібраній дозі та інгібітор протонної помпи (омепразол 20 мг / добу), а 18 пацієнтам монотерапія ммсп в підібраною дозуванні. по завершенні 2-го етапу дослідження (через 6 місяців після виписки зі стаціонару) в клініку прийшли 74 пацієнта. виводи1.