ФАРМАТЕК »Дегенеративні захворювання міжхребцевих дисків як прояв дисплазії сполучної тканини: дослідження мікроелементного складу гриж міжхребцевих дисків і терапевтичних ефектів препарату Магнерот®

Введення Дегенеративні захворювання хребта (ДЗП) є однією з найбільш актуальних проблем клінічної медицини. Найбільш яскравий прояв цієї патології формування грижі міжхребцевого диска (ГМД), що супроводжується вираженим больовим синдромом, а в ряді випадків стійкими неврологічними випадіннями. Слід також зазначити, що проведене оперативне втручання з видалення ГМД не зупиняє дегенеративний процес, який може призводити до виникнення повторних гриж диска. З іншого боку, порушена регуляція активності ферментів сполучної тканини призводить до розвитку вираженого післяопераційного фіброзу, що є причиною важкого, труднокупіруемой больового синдрому. Досить довго існувала думка, що ДЗП є результатом механічної перевантаження. У міру накопичення експериментальних та клінічних даних стало очевидним, що збіднена васкуляризация і знижене кровопостачання тканини диска є не менш важливими факторами ДЗП. Ризик дегенеративних змін хребта підвищується з віком і обумовлений порушеннями трофіки міжхребцевих дисків внаслідок різноманітних факторів: надлишкових механічних навантажень, зниження васкуляризації та кровопостачання міжхребцевих дисків, зростаючої з роками інтенстівності системного запалення, нестачу есенціальних макро- і мікронутрієнтів (як правило, зростаючого з талізаціі хімічних елементів в тканинах, генетичних факторів. Одним з перспективних напрямків патогенетичної терапії дисплазії сполучної тканини (ДСТ) є використання макро- і мікронутрієнтів. Зокрема, магній має виражену вплив на структуру сполучної тканини і виявлення дефіциту магнію у пацієнтів з ДСТ вказує на необхідність нутріціологіческой корекції дефіциту за допомогою препаратів органічного магнію. Проведений нами раніше систематичний аналіз молекулярних механізмів впливу магнію на структуру і функцію з'єднувальної тканини вказав на численні фундаментальні механізми, за допомогою яких магній впливає на биосинтетические процеси в сполучної тканини. Ці механізми підсумовані на рис. 1. Незважаючи на очевидну роль дефіциту магнію в порушенні метаболізму в сполучній тканині і патогенезі ДЗП, клінічних досліджень, що вивчали ДЗП з позицій ДСТ, проведено не було. Метою нашого клінічного дослідження з'явилися вивчення фенотипічних проявів ДСТ при ДЗП і можливість їх елементної корекції за допомогою магнію оротата (Магнерот). Матеріал і методи Було проведено проспективне дослідження, включаючи 60 осіб: 1-у групу склали 20 пацієнтів, які після хірургічного лікування з приводу ГМД попереково-крижового відділу хребта в післяопераційному періоді отримували препарат Магнерот, 2-у групу 20 пацієнтів, які після хірургічного лікування з приводу ГМД попереково-крижового відділу хребта отримували стандартне реабілітаційне лікування в післяопераційному періоді; 3-ю групу (порівняння) склали 20 пацієнтів з недиференційованої ДСТ. Для пацієнтів з ГМД (групи 1 і 2) критеріями включення в дослідження були: стійкий виражений корінцевий больовий синдром, що зберігається протягом не менше 6 тижнів, незважаючи на проведену стандартну консервативну терапію; вік від 40 до 60 років; дані магнітно-резонансної томографії (МРТ), що підтверджують наявність ГМД попереково-крижового відділу хребта на одному рівні. Критерії виключення: каудальний синдром; виражений моторний дефіцит; наявність операції на хребті в анамнезі; форамінальні і екстрафорамінальние грижі диска; МРТ-ознаки спинального стенозу; попередня патологія хребта; важка соматична патологія; вік менше 40 і старше 60 років. Критерії включення в 3-й групі (порівняння): вік від 40 до 60 років; верифікований діагноз синдрому ДСТ. Критерії виключення: важка соматична патологія; вік менше 40 і старше 60 років. Пацієнтам 1-й і 2-ї груп до операції проводили МРТ-дослідження, функціональну рентгенографію попереково-крижового відділу хребта, ретельний неврологічний огляд, оцінку больового синдрому за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) і опитувальником Oswestry (OSWESTRY DISABILITY INDEX ODI), дослідження фенотипічних ознак ДСТ, оцінку гипермобильности суглобів по Breighton, дослідження клінічних ознак дефіциту магнію. Всім пацієнтам виконана стандартна мікродискектомія по Caspar. Проведено поліелементних аналіз операційного матеріалу тканини міжхребцевого диска, а також зразків волосся пацієнта з використанням мас-спектрометра з індукційно зв'язаною плазмою (Perkin Elmer, США). Через 3 дні після операції пацієнти 1-ї групи почали прийом препарату Магнерот в дозі 1000 мг (2 таблетки) 3 рази на добу, який тривав протягом 4 місяців. Під час терапії препаратом Магнерот проведено моніторинг побічних ефектів. На 180-й день дослідження у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп проведено повторне дослідження неврологічного статусу, больового синдрому за шкалами ВАШ і ODI, дослідження клінічних ознак дефіциту магнію і визначення рівня магнію в биосубстратах. У групі порівняння одноразове вивчення фенотипічних проявів синдрому ДСТ, оцінка гипермобильности суглобів по Breighton, дослідження клінічних ознак дефіциту магнію, поліелементних аналіз зразків волосся, вміст магнію в плазмі крові. Діагноз ГМД встановлений за допомогою МРТ. Обстеження проведено без контрасту на 1,5 Т томографі (GESigma Ovation Excite 0,35) з виконанням стандартних послідовностей. Для оцінки вираженості больового синдрому використана 10-бальна шкала ВАШ, де 0 відсутність болю, 10 максимальна її вираженість. Для оцінки рівня життя використаний опитувальник OSWESTRY, російська версія 2.1; максимальна сума балів 50. Дослідження фенотипічних проявів ДСТ проведено з урахуванням рекомендацій Нечаєвої Г. І. та співавт. (2009), а також Мартинова А. І. та співавт. (1996). Для постановки діагнозу недиференційованої ДСТ вважали достатнім наявність трьох зовнішніх фенотипічних проявів. Оцінка гипермобильности суглобів проведена за шкалою Breighton; гіпермобільність суглобів діагностована при наявності чотирьох ознак у осіб молодше 50 і двох критеріїв у осіб старше 50 років. Оцінка клінічних ознак дефіциту магнію проведена за допомогою відповідного опитувальника (Громова О. А. та співавт., 2008). Дослідження елементного складу міжхребцевого диска і волосся здійснено співробітниками кафедри клінічної та лабораторної діагностики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава методом мас-спектрометрії з індукційно-зв'язаною плазмою. Статистична обробка зібраних даних проведена за допомогою пакета прикладних програм Statistica 6.0 і електронних таблиць Microsoft Excel. З урахуванням відповідності досліджуваних ознак нормальному розподілу використані методи параметричної статистики. Результати та обговорення Середній вік пацієнтів, включених у дослідження, в 1-й групі склав 52 8 років, у 2-й 54 6, в 3-й 53 7; відмінностей між групами виявлено не було. Середня тривалість корінцевих болів до операції склала 6,5 3,0 тижні в 1-й групі, 6,2 2,4 тижні в 2-й. За даними МРТ у пацієнтів виявлено грижі диска L5 S1 (n = 21), L4 L5 (n = 16), L3 L4 (n = 2), L2 L3 (n = 1) хребців (рис. 2). На початок дослідження у пацієнтів 1-ї групи вираженість радікулярних (корінцевих) болів за ВАШ склала 6,30 1,27 бала, оцінка рівня життя по ODI 30,6 3,2 бала. У 2-й групі оцінка за ВАШ склала 5,94 1,1, по ODI 30,25 5,5 бала. Значущих відмінностей між групами виявлено не було. При динамічному спостереженні протягом 6 місяців після операції було відзначено значне зменшення інтенсивності больового синдрому та рівня життя в цілому у пацієнтів обох груп. У 1-й групі вираженість болю в нозі по ВАШ через 6 місяців після операції склала 1,6 0,71, сума балів за ODI 7,9 2,8. При порівнянні з вихідними показниками відзначено значне зменшення кожного з досліджуваних показників (p <0,00001). у пацієнтів 2-ї групи через 6 місяців після операції також було відзначено значуще зменшення інтенсивності болю в нозі по ваш (2,4 0,92; p <0,0001), поліпшення рівня життя по odi (10,3 2,5, p <0,0001). слід зазначити, що в 1-й групі (пацієнти, що приймали магнерот) спостерігалося більш помітне зниження інтенсивності корінцевих болів, ніж у 2-й групі (р <0.03; рис. 3). проведений моніторинг побічних ефектів препарату магнерот виявив його хорошу переносимість. у трьох пацієнтів на початку прийому препарату відзначено почастішання стільця, яке припинилося протягом тижня без скасування магнерота. інших побічних ефектів виявлено не було. слід зазначити, що дотримання режиму прийому препарату не вимагало прийняття додаткових дисциплінарних заходів. пацієнти, які отримували магнерот, відзначили підвищення працездатності, зниження стомлюваності і поліпшення загального самопочуття. це проявилося значним у порівнянні з 2-ю групою поліпшенням якості життя через 6 місяців після операції (р=0,0003). тому навіть після закінчення 4-місячного курсу лікування багато пацієнтів зверталися до лікаря з проханням про продовження терапії препаратом магнерот. статистичний аналіз також показав, що на тлі прийому органічного магнію у вигляді препарату магнерот протягом 4 місяців вираженість залишкових болів в ногах була значимо нижче (p=0,004), а рівень життя вищий (p=0,014), ніж при стандартному веденні післяопераційного періоду. отримані в цьому дослідженні дані про сприятливий вплив магнію на перебіг післяопераційного періоду не є випадковими. відомо, що в процесі формування больових синдромів, в першу чергу хронічних, значну роль відіграє саме порушення локального гомеостазу магнію. існуючий у пацієнтів виражений больовий синдром є інтенсивним стресовим чинником. у той же час добре відомо, що патологічний стрес це найважливіший фактор, що сприяє виникненню дефіциту магнію. на нашу думку, дефіцит магнію, що виникає у пацієнтів з гмд, є абсолютно закономірним, більше того може вносити свій внесок у клінічну картину захворювання. важливим спостереженням є різна динаміка клінічних проявів дефіциту магнію в післяопераційному періоді в різних групах. так, на тлі прийому органічного магнію у вигляді магнію оротата у пацієнтів 1-ї групи відзначений повний регрес клінічних проявів магнієвого дефіциту. у той же час у пацієнтів 2-ї групи, навпаки, з'явилися симптоми дефіциту магнію не регрессировали в післяопераційному періоді, незважаючи на значне зменшення болю і поліпшення загального емоційного фону. можливо, саме зберігається дефіцит магнію є одним з важливих факторів, що сприяють виникненню і збереженню залишкових болів в післяопераційному періоді. інтенсивний больовий синдром запускає формування порочного кола: біль стрессдефіціт магнію посилення і хронізація болю, що визначає ефективність і необхідність включення органічних солей магнію в лікування дегенеративної патології хребта (рис. 4). при повторному дослідженні клінічних проявів магнієвого дефіциту через 6 місяців після операції у пацієнтів, які отримували препарат магнерот, було відзначено значне зменшення клінічних проявів дефіциту (р=0,008). пацієнти вказували на поліпшення сну, стабілізацію артеріального тиску, регрес неприємних відчуттів в області серця, зменшення аритмії, судом у ногах, значне поліпшення емоційного фону. у 2-й групі значного зменшення клінічних проявів магнієвого дефіциту виявлено не було. нами проведено кореляційний аналіз клінічних проявів магнієвого дефіциту, дст, інтенсивності больового синдрому та оцінки рівня життя на початку дослідження через 6 місяців після операції. виявилося, що у пацієнтів 1-ї групи зберігалася позитивна зв'язок між клінічними ознаками дефіциту магнію і інтенсивністю залишкових болів у нозі по ваш через 6 місяців після операції (r=0,58; p=0,05). дослідження рівня магнію в плазмі пацієнтів також показало помітну позитивну динаміку при прийомі препарату магнерот. обидві групи характеризувалися зниженими рівнями магнію плазми на момент початку дослідження: 0,58 0,10 ммоль / л в 1-й групі і 0,60 0,11 в 2-й. на 180-й день рівні магнію практично не змінилися у пацієнтів 2-ї групи (0.59 0,10 ммоль / л), але значно збільшилися у пацієнтів 1-ї групи, які отримували магнію оротат (0,72 0,1 ммоль / л, р <0,04). таким чином, прийом препарату сприяв заповненню магнієвого депо пацієнтів, що і пояснює описану вище позитивну динаміку клінічної симптоматики. важливий розділ проведеного дослідження включав вивчення елементного профілю тканини міжхребцевого диска і зразків волосся пацієнтів з гмд, а також зразків волосся пацієнтів з недиференційованої дст. у цій роботі нами було проведено перше систематичне дослідження гістології та елементного профілю міжхребцевих дисків. таблиця 1. елементи, що містяться в найбільших концентраціях у досліджених гмд. вивчення елементного профілю включило наступні етапи: якісну і кількісну характеристику елементного профілю міжхребцевого диска; вивчення кореляційних зв'язків між елементним профілем міжхребцевого диска, волосся пацієнтів 1-ї та 2-ї груп та їх клінічної характеристикою; вивчення гістологічних особливостей гриж і їх взаємозв'язку з мікроелементний складом. вивчення змісту макро- і мікроелементів в грижах хребетних дисків пацієнтів 1-ї та 2-ї груп показало високий вміст макроелементів c, n, p, s і mg. привертають увагу деякі особливості елементного складу гриж (табл. 1). так, рівень магнію перевищує рівень кальцію більш ніж в 3 рази, а рівень алюмінію наближається до рівня кальцію. слід зазначити надзвичайно високий вміст олова і порівняно високий вміст заліза в досліджених зразках. нами була встановлена ??зворотна кореляція між вмістом олова в тканини грижі і інтенсивністю болю за шкалою ваш на 180-й день (r=-0,48, p <0,001), а також клінічними проявами дефіциту магнію на 0 і 180-й дні (r=-0,47, p <0,001; r=-0,47, p <0,002 відповідно). життєва необхідність олова не є доведеною, при цьому не можна виключати, що саме міжхребцевий диск є депо даного елемента. оскільки всі досліджені зразки міжхребцевих дисків (грижі) являють собою патологічно змінену сполучну тканину, неможливо дати однозначну інтерпретацію спостережуваного вмісту мікроелементів. в цілому їх вміст у грижах з різною гістологією (див. далі) набагато більш інформативно. при проведенні кореляційного аналізу зв'язків між елементним профілем досліджених гриж та клініко-морфологічними характеристиками пацієнтів була встановлена ??зворотна кореляція між рівнями болю за шкалою ваш і концентрацією літію в тканини грижі (r=-0,53, p <0,001), а, як відомо, знижені концентрації літію в плазмі крові поєднуються з підвищеною больовою чутливістю. виявлена ??кореляція між клінічними проявами дефіциту магнію і рівнем бору в тканини грижі: чим нижче концентрація бору, тим більше виражений дефіцит магнію (r=-0,6; p <0,0001). відомо, що здоров'я не тільки кісткової тканини, але і хрящової, а також тканин зв'язкового апарату залежить від гармонійної пропорції концентрацій макро- та мікроелементів магнію, кальцію, бору, цинку і марганцю. подібна кореляція виявлена ??і з алюмінієм (r=-0,66; p <0,001), кремнієм (r=-0,5; p <0,001), молібденом (r=-0,63; p <0,001). слід також зазначити, що рівні цих елементів у тканини грижі залежать від рівня магнію (r=0,7 0,8; p <0,0001). встановлено кореляцію між рівнем магнію в грижах і балами за опитувальником odi: так, більш високий бал за odi був пов'язаний з більш низьким рівнем магнію (r=-0,44; p 26 кг / м2) індексу маси тіла (імт) і виразна гиперстеническая конституція. загальновідомо, що підвищений імт тісно пов'язаний з інсулінорезистентністю і глюкозотолерантний. ми виявили, що рівні ванадію і хрому, контролюючих обмін глюкози, мали між собою високий коефіцієнт кореляції (r=0,7; p <0,0001). нами встановлено, що чим менше ванадію і хрому в тканини грижі, тим більш виражені клінічні прояви дефіциту магнію, також бере участь у регуляції вуглеводного обміну (v і mg r=-0,5; p <0,00001, cr і mg r=- 0,5; p <0,00001). з наведених вище прикладів очевидно, що мікроелементний склад тканини гриж в значній мірі корелює з клінічними параметрами. очевидно, що взяття проб тканини міжхребцевих дисків можливо тільки при оперативному втручанні, тому представляє інтерес вивчення кореляцій між вмістом мікроелементів у тканині диска та їх утриманням у волоссі пацієнтів.